Paraná được hình thành tại nơi hợp lưu của Paranaiba và Grande tại miền nam Brasil. Từ ngã ba sông này, dòng chảy thẳng theo hướng Đông Nam khoảng 619 km (385 mi) trước khi đến thành phố Saltos del Guaira, Paraguay. Tại dây có thác Sete Quedas, nơi Paraná đổ xuống trên một loạt bảy thác nước nhỏ. Thác được cho là địch thủ với thác Iguazu nổi tiếng thế giới tại phía nam. Tuy vậy thác nước này đã bị ngập nước do việc xây dựng đập Itaipu bắt đầu từ năm 1984.

Xấp xỉ 200 km (120 mi) tiếp theo, Paraná chảy theo hướng nam và tạo thành biên giới tự nhiên giữa Paraguay và Brasil cho đến khi hợp lưu với sông Iguazu. Ở ngay phía trên của điểm hợp lưu này, dòng sông bị chắn bởi đập Itaipu, công trình thủy điện lớn thứ hai trên thế giới sau đập Tam Hiệp tại Trung Quốc, và tạo nên một hồ chứa lớn và nông ở phía sau.

Sau khi hợp dòng với sông Iguazu, Paraná sau đó trở thành biên giới tự nhiên giữa Paraguay và Argentina. Nhìn ra sông từ Encarnación, Paraguay, là đô thị Posadas, Argentina. Sông tiếp tục chảy theo hướng nam khoảng 468 km (291 mi) trước khi dần chuyển theo hướng tây kéo dài khoảng 820 km (510 mi), và gặp sông Paraguay, chi lưu lớn nhất trên dòng chảy của nó. Trước khi đến điểm hpj lưu này, trên dòng chảy của sông lại có một dự án đập lớn thứ hai là đập Yaciretá, hợp tác giữa Paraguay và Argentina.

Từ nơi hợp lưu với sông Paraguay, Paraná một lần nữa chảy theo hướng nam với chiều dài 820 km (510 mi) qua Argentina, và rồi lại đổi dòng chảy dần về phía đông gần thành phố Rosario và đoạn cuối cùng này kéo dài 500 km (310 mi) trước khi hợp lưu với sông Uruguay để tạo nên Río de la Plata và đổ ra Đại Tây Dương. Tại đoạn hạ nguồn gần thành phố Diamante, Entre Ríos, sông chia thành nhiều nhánh và tại nên đồng bằng Paraná, một đồng bằng ngập nước rộng khoảng 60 km.